今年十月，生物3D打印公司Organovo宣布，已經(jīng)開始發(fā)力人類直接移植3D打印人體肝臟組織。這項(xiàng)努力不應(yīng)該被低估，因?yàn)檫@項(xiàng)工作使得病變的肝臟有了可以待移植的“補(bǔ)丁”，可以使得病人重獲健康，對(duì)于那些患有肝功能衰竭的人來說意味著重獲生命的希望。 

到目前為止，Organovo已經(jīng)展示了他們擁有3D打印肝臟和腎臟組織的能力。而要打印可供移植的肝臟單元，甚至整個(gè)器官，這需要怎樣的洪荒之力?本期，讓我們深入理解這個(gè)令人費(fèi)解的世界。

Organovo打印的組織

最先商用化的生物打印機(jī)包括envisionTEC的工業(yè)級(jí)3D Bioplotter。而新的初創(chuàng)企業(yè)，像BioBots和CELLINK這些入門級(jí)的生物打印機(jī)則只需要10,000美元左右。

CELLINK的入門級(jí)生物打印機(jī)

Organovo成立于2009年，最先是發(fā)明了自己的生物3D打印機(jī)NovoGen MMX，這家公司在發(fā)明自己的打印機(jī)后就迅速的將商業(yè)模式從生物打印機(jī)轉(zhuǎn)移到了組織打印服務(wù)，并與2013年推出了3D打印人體肝細(xì)胞組織單元。

這些肝組織打印是如何完成的呢?就拿Organovo的設(shè)備來說，一個(gè)注射器里面包括肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞(占70至百分之85的肝體積)。另一個(gè)注射器充滿了非實(shí)質(zhì)性的肝細(xì)胞(占肝臟體積的百分之6.5)。肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞對(duì)于打印的成功起到了重要作用，肝臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞參與了肝臟的大多數(shù)病理生理過程，還參加炎癥、血液及免疫紊亂、休克、膿毒血癥等病理過程，自身的數(shù)量、結(jié)構(gòu)、功能等的變化影響著肝臟功能。  

第二注射器先打印一個(gè)蜂巢狀模具，然后由第一注射器填充肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，最后的打印結(jié)果被放置到一個(gè)孵化器。在這里，肝細(xì)胞增殖成為20個(gè)細(xì)胞厚，測(cè)量下來約500微米。3D打印出來的多細(xì)胞的肝單元實(shí)際上具有主要的肝功能，如合成白蛋白、纖維蛋白原和轉(zhuǎn)鐵蛋白的能力，以及合成酶活性的膽固醇。  

Organovo可以保持細(xì)胞存活40天，通過與制藥企業(yè)羅氏公司的合作，羅氏在肝單元上進(jìn)行其對(duì)乙酰氨基酚的毒性測(cè)試，從而Organovo順利地將其肝單元商業(yè)化，并與2015年又取得了與默沙東的合作。

到2014年，在藥物毒性測(cè)試的商業(yè)用途上，Organovo已經(jīng)完全實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，其ExVive肝組織單元已經(jīng)批量供應(yīng)給大型的制藥公司。在大約45分鐘內(nèi)，Organovo就可以3D打印大約3mm直徑和0.5mm厚的肝單元。  

Organovo的生物打印機(jī)

為研究者提供生物打印的人類肝單元來測(cè)試新藥是具有社會(huì)價(jià)值的，它可能會(huì)使藥物獲得市場(chǎng)準(zhǔn)入更迅速，因?yàn)檫@些藥物可以從動(dòng)物到人類的臨床試驗(yàn)來更深入的了解其毒性和副作用。而另一方面，可以幫助避免有毒藥物在已經(jīng)公開上市后又被召回，因?yàn)檫@些藥物在第一時(shí)間的人類肝臟單元測(cè)試中就可能不被通過。而Organovo在測(cè)試其生物打印的肝單元的移植的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)移植的人工肝單元與自然肝臟組織融合得很成功。

于是，Organovo將商業(yè)模式擴(kuò)展到移植領(lǐng)域，并計(jì)劃三到五年向FDA提交提交3D生物打印肝臟組織研究性新藥(IND)的申請(qǐng)。 除了肝單元的生物打印，Organovo還突破了3D打印腎臟單元-ExVive人類腎臟，能夠有效地表現(xiàn)出腎臟的功能，ExVive人類腎臟組織近端管功能可以維持超過四個(gè)星期。這些腎臟單元可用于測(cè)試腎毒性。多家毒理學(xué)研究團(tuán)隊(duì)與Organovo進(jìn)行了合作，其中有兩家合作方名列全球最頂尖的25家制藥公司之中。 

當(dāng)然，產(chǎn)生更復(fù)雜人工組織的最大障礙是如何維持其生命的能力，由多種類型的細(xì)胞組成的組織如何獲得營(yíng)養(yǎng)和氧氣。為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，血管組織的打印是必要的。    

許多研究人員試圖解決泵送血液生物打印的問題，走得最遠(yuǎn)是哈佛威斯生物工程研究所的Jennifer Lewis教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)。目前，Lewis的團(tuán)隊(duì)能夠制造一個(gè)嵌入式血管網(wǎng)厚的組織。在3D打印的硅膠模具中，她的團(tuán)隊(duì)打印了一個(gè)共聚物組成的網(wǎng)格：由明膠、人類血細(xì)胞和纖維蛋白原組成。血管網(wǎng)格相互連接。研究人員將血管內(nèi)皮細(xì)胞注入血管，讓這些細(xì)胞生長(zhǎng)為血管內(nèi)壁。打印血管的油墨屬性非常特殊，它們?cè)诶鋮s之后將會(huì)融化，只留下由內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)成的人工血管壁。 

哈佛大學(xué)的這項(xiàng)突破可以說是補(bǔ)齊了Organovo這類的生物3D打印公司一直以來所缺乏的一塊短板，這些包含豐富血管的人工組織，如果將來被移植到人體，還能夠讓它們盡快與人體“連接”在一起，盡快在人體內(nèi)存活下來。而由此以來，我們不僅僅可以有望獲得肝臟和腎臟的“補(bǔ)丁”，更有可能在將來獲得完整的3D打印人類器官。  

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